"订书钉"肽：把药订起来

    一种化学“订书钉”能让易变生物分子持久存在    

    钉起来：一种化学键（黄色）在肽（红色）的两个连续转向之间像“订书钉”一样作用，制造出一种可进入细胞的稳定分子，这种分子在现有的治疗中是难以进入细胞的。

    当科学家在鉴定能够驱除各种疾病的蛋白时发现，如何控制它们是另一回事。由于结构上和化学上的局限性，只有百分之二十的机体蛋白能够成为现有药物的标靶。 现有的大多数药物要么是需由特殊界面进入细胞的小分子，要么是大到不能进入细胞的大型生物分子。但在过去十年间发展的新型治疗分子，叫做订书钉肽 （stapled peptide）， 将能按照自己的方式进入组织，这在以前是难以做到的。上周，在加州美国化学学会（American Chemical Society）会议上提出的研究中，哈佛大学生物化学家格雷戈里•维汀（Gregory Verdine）描述了两种具有潜力的新药——一个针对结肠癌，一个针对哮喘——它们能去到之前不能抵达的部位。stapled peptide

    维汀说：“生物学界以飞速发展，阐明引发疾病的蛋白，但是靶向学和化学界并不与之同步。我们需要的是新型分子，它们可以进入细胞内部并具有一种表面性质，即能针对小分子无法标靶的物质。”

    当今最成功的治疗是通过与细胞表面受体相互作用，或使用能通过憎水“油”囊进入细胞的小分子而实现的。然而，当细胞缺乏必要的表面特征时，问题便会发生。 例如，负责肿瘤细胞生长的蛋白很难通过传统方法抑制。为了解决这个问题，维汀把研究转向叫做多肽的蛋白短片段，它可在细胞内开启或关闭致病通路，也可以被 做成各种形状从而更容易滑动至细胞核。

    将操纵多肽纳入治疗学的想法并不新颖，但众所周知的问题是它们不稳定。一旦与来源蛋白质分离，它们会趋向丧失形状并被机体酶快速分解。维汀和他的同事们解 决了这个问题。他们将一个肽折叠成形，再策略性地把两个氨基酸放在肽上，把氨基酸连接在一起形成一个化学“订书钉”。其产物是一个坚固、安定、螺旋状肽， 它能够穿透到细胞内部并长久维持形状直至发挥疗效。

    此后维汀一直在制造几种不同的、以疾病通路为标靶的肽类。最近一例可能是癌症生物学的福音。它以β-连环蛋白为标靶；β-连环蛋白对胚胎生长和发育十分重 要，但也能引发癌症——通常它在结肠癌中可无限产生。利用订书钉方法，维汀和他的同事已经制作出一种肽，它可以穿过细胞膜移动并直接以DNA水平的β-连 环蛋白产物为标靶。该方法在细胞培养实验中前景广阔，研究小组将开始进行动物研究。

    弗兰克•麦考密特（Frank McCormick）是加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco）海伦•迪勒家族综合肿瘤中心（ Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center）主任。他说：“虽然多年来都知道β-连环蛋白在几种人类癌症中扮演重要角色，但始终无法使用传统的化学途径攻击它。在整个蛋白界中我们希望 找到可与之对抗的标靶蛋白，但是关于这一点，到目前为止已证明非药物所能。可能还有待长久的发展。”

    维汀和他的同事锁定的第二个目标是白介素13，它与哮喘的发生相关。其订书钉肽产物，经过三年制作还在早期发展阶段，它可经由药物从疾病的根本上进行辅助治疗，借助订书钉结构，药物可以稳定存在而无须冷藏。

    2005年，维汀参与创立了艾乐荣治疗公司（Aileron Therapeutics），经营订书钉肽技术商品化，此后该公司已经在多种癌症动物模型上测试了这些肽。根据维汀的说法，艾乐荣公司计划在明年某个时间开始第一例人体实验。

    麦考密特说：“这是个十分吸引人的做法，下一步要看这些药物是否能在临床实验中顺利发挥作用，我们将密切关注并持乐观态度。”