全球多肽市场已达440亿美元,将是集采之下中国药企的主要发展方向
2020-09-07


多肽药物的研发历史


多肽一般指由3-50个氨基酸脱水缩合形成的一类单链化合物,根据来源的不同,可大体分为三类,分别是提取多肽、化学合成多肽和基因重组多肽。多肽药物的优点是成药性强、活性高,特异性好,毒性反应相对较弱,不易蓄积,药物交叉反应少等。人类对多肽药物的探索可追溯到20世纪初,上世纪50年代固相合成多肽技术的发明为多肽合成的产业化提供了可能,随着合成和纯化技术的日益成熟,70年代以后,人工合成多肽开始陆续运用于临床。截止目前已经有上百个多肽药物获得批准上市,2019年销售总额达440亿美元。人类对多肽药物的探索历史,可简单归纳如下:


  • 1902年,Bayliss和Starling在动物胃肠里发现了胰泌素

  • 1931年,神经肽被发现

  • 1948年,杆菌肽获得FDA批准,标志着多肽药物正式进入临床运用

  • 1953年, Vigneand等人工合成缩宫素,成为人类第一个合成多肽药物

  • 1963年, Merrifield提出多肽固相合成法

  • 70年代,人工合成多肽获批进入临床使用

  • 80年代,基因重组的多肽进入临床使用

  • 80年代末,多肽微球、植入剂相继批准进入临床使用

  • 2010年之后,口服多肽诞生


全球获批的多肽药物


最早的多肽药物可追溯到上世纪初期,由于那个时候技术不成熟,多肽药物只能通过提取,20年代第一个提取胰岛素获批上市,开启了多肽药物的篇章。50年代以后,人工合成多肽开始出现,中国科学家甚至人工合成了牛胰岛素而震惊世界。60年-80年代,随着固相合成和基因重组的逐渐成熟,多肽药物如雨后春笋,据笔者不完全统计,全球上市的多肽药物已经超过了100个。


全球获批的多肽药物梳理


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因为提取来源的药物有病毒风险,提取来源的多肽几乎已经完全退出市场,固相合成和基因重组的多肽药物成为市场的主角。固相合成的优点是投入小,研发周期短,对于氨基酸数量低于20个氨基酸,且无二硫键的单肽,固相合成具有明显的成本优势,固相合成多肽的缺点是杂质较多,纯化成本较高,化学试剂污染较大,随着肽链的不断延长,收率逐步下降,故20个氨基酸以上的多肽生产成本相对较高;基因重组的优点是生产成本低,环境压力小,可大规模批量生产,但存在研发难度大、开发周期长,小肽表达率低的问题,对于20个氨基酸以下的单链短肽,成本是很难有优势。

随着小分子化药开发难度的不断增加,以及随着基因工程技术与固相合成技术的日趋成熟,人们对多肽药物的关注度也日渐提高,除了已经上市的100多个多肽外,尚处在研发阶段的多肽有一千多个,研发多肽的公司有数百家。


全球多肽市场


根据笔者的不完全统计,全球在售的80余个多肽药物的总销售额已达439亿美元,过去7年的复合增长率高达8.9%,远高于全球医药市场的平均增长水平。其中市场最大的产品类型依次是GLP-1类似物(GLP-1)、促性腺激素释放激素调节剂(GnRH)、生长抑素及类似物、格拉替雷、环孢素、肽类抗真菌药、肽类抗生素、鸟苷酸环化酶调节剂(注:笔者所统计的多肽仅限于3-50个氨基酸的单链多肽,不包括多肽疫苗、提取来源的多肽混合物)


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GLP-1类似物是销售额增长最快的类型,7年复合增长率达28.74%,2019年总销售额已达179.3亿美元,占多肽总销售额的40.81%。截止目前,全球已经有8个GLP-1药物上市,度拉糖肽和利拉鲁肽是全球销售额的主要贡献者,索马鲁肽虽然问世较晚,但是GLP-1的best in class,在口服疗法获批之后,索马鲁肽必将成为GLP-1的领头羊。除了GLP-1,鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂也是多肽市场的主要增长点。虽然目前只有利那洛肽和普卡那肽两个产品获批,但GC-C激动剂的复合增长率高达35.61%,2019年销售额达20.2亿美元,占多肽市场的4.59%。较为传统的GnRH类似物,市场较为稳定,7年复合增长率仅为3.17%,2019年总销售额为48.8亿美元,占多肽药物总销售额的11.11%。虽然GnRH类似物适应症较广泛,子宫内膜异位症、子宫肌瘤、人工辅助生殖、中枢性性早熟、前列腺癌都可以使用这一类产品,但临床需求已经趋于稳定,而且新一代非肽类口服GnRH受体拮抗剂的诞生,必将占据一定的市场份额。


多肽药物的市场格局


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近年来在研多肽药物的开发已经拓展到各个适应症领域,糖尿病、骨质疏松、镇痛、疫苗 、肿瘤、抗感染、抗心力衰竭、内分泌失常、肠易激综合征、不孕不育、诊断、造影剂等等,多肽靶向药物、细胞因子模拟多肽也是研发的热门领域。除此以外,因大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点,因此以改善患者顺应性为目的,对多肽药物进行改进也是一个重要的方向。


中国多肽市场


根据笔者的不完全统计,2019年中国多肽市场为37.9亿美元,约合262亿人民币(不含提取的多肽混合物),7年复合增长率5.0%。2003年的非典型肺炎为多肽市场带来了长达10年的“繁荣”,因为胸腺法新和胸腺五肽两大产品的大卖,数个企业成功上市。由于我国多肽领域的创新能力较弱,多肽产品多为低附加值的仿制,市场高度依赖胸腺法新、胸腺五肽、谷胱甘肽等几个“技术简单”的品种。然而在2016年之后,国家开始医保控费,最畅销的胸腺法新、胸腺五肽、谷胱甘肽被列为了辅助性用药而重点监控,随着医改的不断深入,被广泛用于消化道止血的生长抑素类似物也受到了波及,近年来,我国的多肽市场几乎停止了增长。


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虽然我国多肽市场“大盘”增长缓慢,但也有部分产品销售额在持续高速增长,其中最具代表的产品类似为GnRH类似物、多肽抗真菌药、缩宫素及类似物、脑利钠肽和GLP-1类似物,其7年复合增长率分别高达16.07%、15.01%、24.55%、29.18%和29.43%GnRH类似物是我国多肽领域的最大市场,2019年总销售额已经接近65亿人民币,其中丽珠、博恩特等具有微球生产技术的企业是最大的赢家,GnRH类似物销售额的高速增长,主要是得益于我国人工辅助生殖周期量的快速飙升。GLP-1药物虽然增速最快,但我国GLP-1药物的市场规模依然较小,2019年销售额仅7亿元人民币,一方面是GLP-1价格较高,另一方面是治疗习惯和就诊习惯与国外的巨大差异,GLP-1类似物的未来表现会怎样,谁也不好说。虽然GLP-1的市场尚未做起来,但资本市场却早已炙手可热,GLP-1的研发赛道相比当年的PD-1/L1靶点,有过而无不及,搞不好又是一个“高质量的重复”。


小结与讨论


虽然我国当前的多肽市场增长缓慢,占据市场主导地位的,依然还是辅助性用药,但从长远来看,市场的憧憬是非常光明的。首先,全球已经上市了100多种多肽药物,我国仅上市了30来种,临床需求巨大,在审评制度改革之后,国外新型多肽药物进入中国市场的速度明显加快,仅短短的4年时间,已有11种多肽进入了中国市场,这些产品的上市,将会为我国多肽市场带来新的活力;其次,我国是多肽原料大国,有数百个厂家拥有多肽批文,可以生产数十个多肽药物,其中化学合成多肽近20个。近年来,我国多肽原料的出口初具规模,每年出口额达数亿元,未来原料出口也是我国多肽发展的主要方向;再次,近年来,我国多肽行业取得了革命的进展,产业链基本形成,部分厂家实现了30肽以上原料的合成、发酵和纯化攻关,也有的厂家实现了微球等缓释注射剂的技术攻关,还有的厂家已经开始着手多肽新分子的开发,贝那鲁肽、洛塞那肽和艾博韦泰等产品的上市标志中国多肽从仿制到创新的迈进;最后,大量的多肽药物专利到期或即将到期,给大量仿制药企业提供了布局多肽的机会……

自集采之后,很多企业已经意识到,技术壁垒较小的仿制药是医保降费的主要方向,多肽药物因为技术门槛较高,在激烈的仿制药价格战中,厂家还能留有一定的话语权,是非常理想的布局方向。然而大家都这样认为,很容易造成资本过热,几年之后,可能又是一片红海,因此笔者在此劝诫各位读者,多肽虽好,但布局要谨慎,选项要有特色,切勿随意跟风。


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